사실 요즘 새로운 JAK억제제들이 많이 나오고 있어서 한 번쯤은 정리를 해봐야 할 것 같다는 생각이 들었습니다.
– JAK는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 구성됩니다.
– JAK-STAT 세포 신호전달경로를 통해 세포간 신호전달체계인 사이토카인을 세포내 신호전달을 기반으로 유도한다.
– 위세포 신호 전달 경로는 염증, 면역, 암 관련 유전자 번역 조절
– 리뷰에서 언급된 약물은 Abrocitinib, Baricitinib, Delgocitinib, Fedratinib, Filgotinib, Oclacitinib, Pacritinib, Peficitinib, Ruxolitinib, Tofacitinib, Upadacitinib입니다.
티로신 키나제 억제제 ~ 잠와 같은 접미사를 갖는다
– JAK는 4개의 도메인으로 나누어진 7개의 서브유닛을 갖는 세포질 국소화 비수용체 포스파타제로 작용한다.
– JAK의 4가지 하위 유형은 약 48%의 유사성을 가지고 있습니다. 첫 번째 도메인은 C 말단에 위치하며 하나의 서브유닛으로서 트랜스포스포릴화의 효소 활성을 갖는다.
– 2nd 도메인도 1개의 서브유닛이 있는 가짜 효소 부분입니다. 직접적인 효소 활성은 없으나 도메인 1의 효소 활성을 조절하는 역할을 한다.
– 세 번째 도메인은 두 개의 하위 단위(JH3-JH4)로 구성됩니다. Src 상동성 2는 유사하기 때문에 상동성을 공유한다고 합니다.
// 상동성이란 무엇입니까? 수학에서는 모양이 얼마나 비슷한가가 중요하지만, 생명과학 분야에서는 단백질이 얼마나 비슷한 모양을 갖고 있느냐와 관련이 있다. 단백질의 모양은 아미노산의 서열에 의해 결정되며, 아미노산의 서열은 전사되는 RNA와 번역되는 DNA 서열에 따라 달라집니다. 즉, 진화를 기반으로 분화된 단백질이기 때문에 조상의 관계와 진화적 배경을 다루는 분야이다.
– 4번째 도메인은 FERM 도메인이며 N 끝에 위치합니다. 사이토카인 수용체와 JAK 사이에 결합하는 것으로 알려져 있다.
// 사이토카인 또는 사이토카인은 세포 사이에 신호를 보내는 세포간 신호 매개체입니다. 수용체는 세포막 외부로 돌출되어 있으며 리간드와 결합하여 세포 내에서 신호를 전달하는 능력을 가지고 있습니다. JAK가 이러한 수용체에 결합하면 신호를 받고 특정 세포 반응을 유도합니다.
현재 알려진 바와 같이 특정 JAK가 활성화되면 특정 반응을 유도합니다. 이에 관련된 부분을 살펴보면 다음과 같다.
– JAK1은 자가면역질환 중 가려움증, 알레르기성 비염, 천식, 염증성 장증후군에 관여하는 것으로 관찰됨.
– JAK1과 2를 동시에 억제하는 경우 류머티즘, 건선, 소양증 등에 사용한다.
– JAK 3의 경우 류마티스관절염에 효과가 있을 수 있어 평가중이다.
– TYK2 선택적 억제제는 자가면역질환에도 유용할 수 있다고 그는 말했다.
// JAK1과 2가 기능면에서 가장 잘 알려진 것 같고, JAK3도 이론상으로 꽤 잘 알려진 것이므로 임상시험이 되어야 한다. TYK2에 대한 설명은 제한된 양만 알려져 있기 때문에 가장 모호한 것 같습니다.
염증을 억제하는 역할을 하지만 암에서 JAK의 과도한 활성화는 세포 증식을 유도하는 기전으로 밝혀졌다. 특히 2005년 JAK2 돌연변이인 JAK2V617F의 발견은 골수종양에 사용할 수 있다는 힌트를 주었고, JAK/STAT3가 고형암에서 혈관신생에 핵심적인 역할을 한다는 사실을 발견했습니다. 또한 JAK1/2 억제제인 룩솔리티닙은 골경화증 및 진성적혈구증가증에 사용하도록 승인되었습니다. JAK2 및 FLT3 억제는 AML, 골수 증식성 신생물의 치료에 옵션을 추가할 가능성을 열어줍니다.
// 실제로 JAK 억제제가 염증성 질환에만 사용될 수 있는 이유는 JAK/STAT를 활성화시키는 리간드가 IL-10 및 12 경로와 관련되기 때문입니다. IL-6 및 18은 IL-10 경로에서 리간드로 작용하고 IL-12, 23, 27 및 35는 IL-12 경로에서 리간드로 작용합니다. 대부분의 염증성 질환의 원리는 면역반응의 부분적인 과잉반응으로 자신에 대한 염증반응이 일어나는 것이므로 면역반응을 유도하는 IL 경로의 하류에 해당하는 JAK를 억제하면 이를 감소시킬 수 있다. 한편, 백혈병과 같은 혈액암에서 이들 IL은 백혈구의 분화와 골수세포의 분열을 유도하는 리간드(ligand)로서 이러한 반응이 억제되면 세포분열이 억제되어 백혈병의 진행과 분화를 막는다.
JAK 억제제를 세대로 나누면 1세대는 비선택적, 2세대는 선택적이다. 그러나 이러한 분류뿐만 아니라 결합의 방법과 억제의 형태에 따라서도 분류가 가능하다. 이에 대한 좋은 예를 위의 표에서 볼 수 있는데, 결합 방식이 가역적인지 비가역적인지, 억제 형태가 경쟁적인지, 비경쟁적인지, 알로스테릭인지에 따라 분류할 수 있습니다.
간단히 분류하자면 1형 JAK 억제제는 JAK1 선택적 억제제인 필고티닙(Filgotinib)과 JAK2 선택적 억제제인 페드라티닙(Fedratinib)과 같은 가역적 억제제입니다. 토파시티닙과 페피시티닙은 여러 JAK를 억제합니다.
유형 2 JAK 억제제 – ATP 경쟁적 억제제는 ATP 결합 부위에서 ATP와 경쟁하여 키나제를 억제합니다. 아직 개발 중인 NVP-BBT594 및 NVP-CHZ868은 모두 JAK2를 억제합니다.
Deucravacitinib, LS104 및 ON044580은 알로스테릭 억제제입니다. 비가역적 억제제에는 JAK3 억제제인 Riclecitinib이 포함됩니다.
// 알로스테리아는 효소가 다른 곳에 붙어서 속도를 조절하는 효과를 말합니다. 즉, 전혀 방해하지 않습니다.
아래는 상업적으로 이용 가능한 JAK 억제제의 사진입니다.
JAK라는 세포 신호 전달 경로에 해당하는 단백질의 개념을 조금 살펴봤는데 염증성 질환, 백혈병과 같은 골수성 질환에 대응할 수 있는 중요한 약이다.